Lo studio di fase I/II AMEERA, pubblicato di recente su Nature Communications, ha dimostrato che il degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) amcenestrant, biodisponibile per via orale, ha un’attività antitumorale in donne in post-menopausa con tumore mammario avanzato ER+/HER2-.
AMEERA è un trial di fase I/II open label a singolo braccio che sta valutando amcenestrant somministrato una volta al giorno per via orale in donne in post-menopausa con tumore mammario avanzato ER+/HER2- che in maggioranza erano state trattate in precedenza con terapie pesanti, incluse terapie a target molecolare e fulvestrant. Rispetto agli altri SERD, amcenestrant mostra un antagonismo e una degradazione ottimali dei recettori degli estrogeni, inoltre inibisce in maniera robusta le vie di segnalazione in numerose linee cellulari di tumori mammari ER+, incluse linee resistenti a fulvestrant e tamoxifene e linee con mutazioni dei recettori degli estrogeni. I dati preclinici indicano che amcenestrant degrada i recettori degli estrogeni con un’alta efficacia e potenza, comparabile all’attività di fulvestrant in vitro, inoltre è metabolicamente stabile e non ha attività al di fuori del bersaglio molecolare. Perciò, nel trial AMEERA sono state testate varie dosi di amcenestrant (20-600 milligrammi) in una prima fase di dose-escalation; 400 mg una volta al giorno è il dosaggio selezionato raccomandato per la fase II. Non sono stati riportati eventi avversi di terzo grado o superiori correlati al trattamento, né tossicità cardiache od oculari clinicamente significative; il tasso di risposta oggettiva confermata è stato dello 0.9% all’analisi finale e il tasso di beneficio clinico complessivo del 28.3%. Il tasso di beneficio clinico complessivo fra i pazienti con tumore wild-type o mutato per ESR1 è stato rispettivamente del 34.6% e del 21.1%. L’associazione delle biopsie tumorali e dell’analisi del DNA libero circolante ha rivelato una degradazione e un’inibizione dei recettori degli estrogeni, oltre a una riduzione delle mutazioni rilevabili di ESR1. «Amcenestrant, al dosaggio raccomandato per la fase II di 400 mg una volta al giorno per via orale per la monoterapia, è ben tollerato e non ha tossicità che ne limitino la dose; inoltre, ci sono dati preliminari di attività antitumorale indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1 al momento dell’ingresso nello studio», concludono gli autori.
Nonostante questi risultati, Sanofi ha annunciato di recente il blocco del programma globale di sviluppo clinico di Amcenestrant a causa di quanto emerso dal trial di fase 3 AMEERA-5, che valutava Amcenestrant in combinazione con palbociclib a confronto con letrozolo e palbociclib in pazienti con tumore mammario avanzato ER+/HER2-: un Comitato Indipendente di monitoraggio dei Dati (IDMC) ha osservato che Amcenestrant e palbociclib non rispettano i criteri per continuare la sperimentazione in confronto al braccio di controllo e ha raccomandato di interrompere lo studio. Non ci sono state nuove segnalazioni relative alla sicurezza e la compagnia continuerà la revisione dei dati raccolti, i cui risultati intende condividere in futuro con la comunità scientifica.
