Gli effetti delle co-mutazioni sull’efficacia degli inibitori KRAS G12C nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Uno studio pubblicato di recente su Cancer Discovery mostra che le co-mutazioni in tre geni oncosoppressori sono determinanti indipendenti di scarsi risultati clinici con gli inibitori KRAS G12C nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato.
Gli esiti clinici con gli inibitori KRAS G12C variano molto, da risposte durature a lungo termine con una sopravvivenza prolungata alla progressione precoce della malattia, osservata in circa il 5-16% dei pazienti trattati; i determinanti molecolari o clinici di esiti clinici così distinti con gli inibitori KRAS G12C finora sono scarsamente definiti e mancano marcatori convalidati per la stratificazione dei pazienti prima dell’inizio del trattamento. Poiché le co-mutazioni possono influire sulle risposte alle terapie sistemiche standard, gli autori hanno analizzato sistematicamente l’impatto delle caratteristiche genomiche e cliniche sugli esiti ottenuti con gli inibitori KRAS G12C in un’ampia coorte di 424 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule provenienti da 21 centri negli Stati Uniti e Europa, trattati con sotorasib o adagrasib. I risultati dimostrano che le co-alterazioni prevalenti in KEAP1, SMARCA4 e CDKN2A sono associate a esiti clinici inferiori con la terapia con inibitori KRAS G12C e definiscono collettivamente un sottogruppo di pazienti con prognosi infausta, identificando anche circa il 50% di quelli che vanno incontro a una progressione precoce della malattia (con sopravvivenza libera da progressione di malattia inferiore a 3 mesi). I dati hanno anche rivelato una possibile associazione tra difetti del sistema di risposta/riparazione del danno del DNA e un miglioramento dell’efficacia dell’inibitore KRAS G12C. «Proponiamo un metodo per la stratificazione dei pazienti che ha implicazioni per la scelta del trattamento e per lo sviluppo di sperimentazioni cliniche nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione KRAS G12C, con una personalizzazione della terapia che si basi sullo stato co-mutazionale dei singoli tumori», concludono gli autori.