I benefici clinici di un targeting precoce delle mutazioni di ESR1

Il trial PADA-1, recentemente pubblicato su The Lancet Oncology, dimostra per la prima volta che un targeting precoce della mutazione di ESR1 attraverso il passaggio a fluvestrant e palbociclib può portare a benefici clinici significativi a confronto con il proseguimento di una terapia con inibitori dell’aromatasi e palbociclib.
Nel tumore mammario avanzato ER-positivo e HER2-negativo le mutazioni acquisite di ESR1 sono un meccanismo noto di resistenza agli inibitori dell’aromatasi; tuttavia nessuno studio ha finora utilizzato come bersaglio i sotto-cloni mutati in ESR1 fin dal momento in cui diventano rilevabili nel sangue di pazienti a cui viene somministrato un trattamento di prima linea a base di inibitori dell’aromatasi per un tumore mammario avanzato ER+. Perciò, il trial PADA-1 ha avuto lo scopo di dimostrare l’efficacia di un cambiamento precoce della terapia sulla base dell’incremento delle mutazioni di ESR1 nel sangue, valutando allo stesso tempo la sicurezza complessiva della combinazione di fulvestrant e palbociclib. Lo studio, un trial randomizzato open label di fase 3, ha coinvolto 1017 donne di cui 297 hanno sviluppato una mutazione di ESR1 e sono state quindi randomizzate alla terapia: 88 sono passare a fulvestrant e palbociclib, 84 pazienti hanno invece continuato con gli inibitori dell’aromatasi e palbociclib. Dopo un follow up mediano di 35.3 mesi dall’inclusione e di 26 mesi dall’assegnazione casuale alla terapia, la mediana della sopravvivenza libera da progressione di malattia dalla randomizzazione è risultata di 11.9 mesi per il gruppo trattato con fulvestrant e palbociclib contro 5.7 mesi nel gruppo trattato con inibitori dell’aromatasi e palbociclib. «PADA-1 è il primo studio a dimostrare la fattibilità di un monitoraggio seriale, in tempo reale e su larga scala attraverso l’analisi del DNA tumorale circolante, con un conseguente targeting delle mutazioni associate a resistenza», spiegano i ricercatori. «Inoltre, PADA-1 è il primo studio randomizzato a dimostrare che, nel setting di una mutazione di ESR1 che compare nel sangue, un cambiamento della terapia endocrina migliora la sopravvivenza libera da progressione di malattia senza un aumento della tossicità. Questi risultati mostrano l’utilità clinica del monitoraggio del DNA tumorale circolante per mirare alle mutazioni associate a resistenza quando la quantità di cellule tumorali resistenti è ancora basso, una scoperta che può essere di rilievo anche al di là delle mutazioni di ESR1».