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16/10/2023
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30/10/2023Un nuovo studio di fase II dimostra che in alcuni pazienti il blocco di CTLA-4 assieme al blocco di PD-1 può superare la resistenza primaria alla terapia con inibitori di PD-1
Un nuovo studio di fase II pubblicato di recente su Nature Medicine mostra che il blocco della proteina 4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) in contemporanea al proseguimento del blocco di PD-1 può superare la resistenza primaria alla terapia con inibitori di PD-1 nei pazienti con melanoma metastatico che abbiano già ricevuto anti-PD-1 in prima linea o una terapia contro PD-L1 e i cui tumori siano in progressione.
Tutti i 91 pazienti arruolati avevano un melanoma avanzato con resistenza primaria agli inibitori anti-PD-1 o anti-PD-L1; i partecipanti sono stati assegnati in modo casuale e in rapporto 3:1 a ricevere la combinazione di ipilimumab e nivolumab, o ipilimumab da solo, per verificare se il blocco di CTLA-4, da solo o in combinazione con il blocco continuato di PD-1 e quindi in sequenza o contemporaneamente, potesse superare la resistenza a precedenti farmaci anti-PD-1. La combinazione di nivolumab e ipilimumab ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione di malattia rispetto a ipilimumab e i tassi di risposta obiettiva sono stati rispettivamente del 28% e del 9%, con eventi avversi di grado 3 o superiore correlati al trattamento che si sono verificati rispettivamente nel 57% e nel 35% dei pazienti, in maniera coerente con il profilo di tossicità noto per questi regimi. L’insolita randomizzazione in un rapporto 3:1 è stata decisa per garantire una potenza adeguata di analisi per l’obiettivo traslazionale principale, ovvero valutare le differenze nell’infiltrazione di cellule T CD8+ nelle biopsie di pazienti con o senza risposta alla terapia nel gruppo sottoposto al trattamento di combinazione. Nonostante ciò, la variazione della densità delle cellule T CD8+ all’interno del tumore osservata nell’analisi non ha raggiunto la significatività statistica. Come concludono gli autori, «Lo studio dimostra che nei pazienti con melanoma avanzato con resistenza primaria agli anti-PD-1 o anti-PD-L1 la terapia combinata con nivolumab e ipilimumab comporta una sopravvivenza libera da progressione di malattia e un tasso di risposta obiettiva superiori rispetto a ipilimumab in monoterapia. Sulla base di questi risultati, per i pazienti con melanoma avanzato che non rispondono a precedenti terapie con anti-PD-1 la combinazione di nivolumab e ipilimumab dovrebbe essere considerata il regime preferibile rispetto a ipilimumab da solo, sebbene debba essere tenuto conto del corrispondente aumento di tossicità».
