Linfoma, individuato un ‘tallone d’Achille’ nelle vie a valle della sirtuina 3

Un nuovo elemento potrebbe rivelarsi un possibile target di terapia nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): approfondendo il ruolo della sirtuina mitocondriale SIRT3 in questa neoplasia, un gruppo di ricercatori della Cornell University ha scoperto che il fattore di trascrizione ATF4, attivato proprio dalla SIRT3, è cruciale per la sopravvivenza delle cellule tumorali. I risultati, presentati durante l’ultimo congresso dell’American Association for Cancer Research, svelano un circuito regolatorio critico per questo linfoma, aprendo la strada a possibili nuove strade terapeutiche.
I DLBCL dipendono molto dalla SIRT3 mitocondriale, che ne promuove sviluppo, proliferazione e sopravvivenza: questi tumori tollerano numerosi stress durante la loro rapida crescita, che comporta anche una deplezione di nutrienti nel microambiente circostante, e SIRT3 è necessaria per la sopravvivenza delle cellule neoplastiche. Questa sirtuina è infatti indispensabile per reazioni anaplerotiche in cui è coinvolta la glutamina e se viene persa la funzione di SIRT3 le cellule tumorali vanno incontro ad autofagia: un dato già noto, ma il nuovo studio ha cercato di capire perché SIRT3 sia così necessaria e quali vie cellulari indispensabili vengano alterate in sua assenza, per individuare eventuali altre proteine-chiave e quindi ulteriori possibili bersagli di terapia.
Innanzitutto, i ricercatori hanno sequenziato l’RNA di tre diverse linee cellulari di DLBCL scoprendo che tutte le cellule tumorali senza SIRT3 manifestano un’inibizione trascrizionale del gene per ATF4; questa proteina risulta perciò deficitaria e potrebbe quindi avere un ruolo nella cascata di eventi a valle di SIRT3, risultando anch’essa indispensabile per la proliferazione tumorale. Un’ipotesi provata dalla seconda serie di esperimenti riferiti al congresso: ATF4 è risultata più espressa nelle cellule tumorali rispetto alle cellule B sane, mentre una perdita di ATF4 induce il blocco della proliferazione tumorale proprio come accade quando viene meno SIRT3; a conferma di ciò, l’iper-espressione di ATF4 in caso di deficit di SIRT3 può parzialmente far recuperare al tumore la capacità di espandersi e sopravvivere, compromessa con la perdita della sirtuina.
ATF4 sembra agire a valle di SIRT3, nella cascata metabolica della glutammato deidrogenasi (GDH) e del ciclo degli acidi tricarbossilici: GDH e il dimetil-alfa-chetoglutarato possono infatti ripristinare ATF4 diminuita a seguito della deplezione di SIRT3 e bloccare l’autofagia, così come accade con la clorochina o con l’inibizione della proteina correlata all’autofagia ATG5. L’attività di ATF4 è risultata molto sensibile ai livelli di nutrienti e aminoacidi presenti nelle cellule tumorali, ma non risponde alla carenza di glutamina nelle cellule di DLBCL senza SIRT3: il deficit di SIRT3 comporta in sostanza cambiamenti drastici dei livelli di aminoacidi cellulari a causa dell’inibizione del ciclo degli acidi tricarbossilici e dell’attivazione dell’autofagia, interferendo con la funzione di ATF4 e portando a uno stress metabolico dannoso per la cellula tumorale. L’asse metabolico fra SIRT3 e ATF4 è quindi critico per la sopravvivenza delle cellule di DLBCL, perché consente loro di ottimizzare l’utilizzo degli aminoacidi: senza la coordinazione delle attività di SIRT3 e ATF4 la cellula tumorale muore a causa di una estrema vulnerabilità metabolica. Il dato è rilevante perché fornisce un ulteriore possibile bersaglio terapeutico per il DLBCL: il blocco di ATF4 potrebbe infatti rivelarsi utile nell’indurre autofagia delle cellule tumorali.