Dostarlimab nel tumore dell’endometrio primario avanzato o recidivante
11/09/2023
Un nuovo inibitore SHP2 supera la resistenza mediata dall’attivazione di vie di segnalazione alternative in diversi modelli tumorali, dal tumore al polmone positivo alla fusione di ALK al carcinoma pancreatico positivo alla fusione di ROS1
Molti pazienti con tumore sviluppano resistenza alle terapie mirate attraverso l’attivazione di vie di segnalazione di bypass, così gli autori di un nuovo studio recentemente pubblicato su Cancer Discovery hanno progettato un nuovo inibitore allosterico SHP2, PF-07284892, con l’obiettivo di superare tale resistenza quando combinato con inibitori di vari fattori oncogeni.
Il nuovo studio si distingue dai precedenti programmi di sviluppo di farmaci perché prevede l’introduzione precoce della terapia di combinazione in uno studio di fase I. Invece di trattare i pazienti con un solo inibitore di SHP2 prevedendo un aumento della dose, a ciascun paziente con un tumore indotto da specifici oncogeni è stata consentita l’aggiunta di una terapia mirata abbinata. L’attività di questa strategia è stata confermata in diversi modelli tumorali: pazienti con tumore al polmone positivo alla fusione ALK, cancro del colon retto con mutazione BRAFV600E, cancro ovarico con mutazione KRASG12D e tumore del pancreas positivo alla fusione ROS1 che avevano precedentemente sviluppato resistenza alla terapia mirata sono stati trattati con PF-07284892 al primo dosaggio previsto nella sperimentazione clinica sull’uomo, quindi il disegno dello studio ha consentito l’aggiunta di una terapia mirata diretta sugli oncogeni, che in precedenza aveva fallito. La terapia di combinazione ha portato a rapide riduzioni del tumore e del DNA tumorale circolante e ha prolungato la durata del beneficio clinico complessivo per quattro pazienti trattati al primo dosaggio. «Non siamo a conoscenza di un altro studio in cui i pazienti in fase di dose-escalation abbiano avuto accesso a trattamenti di combinazione razionale, iniziati immediatamente dopo la progressione della monoterapia. Questo studio di fase I è in corso e valuterà in modo più completo la sicurezza e l’efficacia della terapia di combinazione iniziale a dosi più elevate in pazienti con precedente progressione di malattia dopo un trattamento mirato appropriato», concludono gli autori.
