I tumori cercano di ‘sfuggire’ alle terapie a bersaglio molecolare in molti modi: le cellule infatti si ‘riprogrammano’ in risposta al trattamento modificando elementi della loro struttura o la loro funzionalità. Studiare le risposte adattative strutturali delle cellule tumorali è perciò importante per individuare nuove combinazioni di farmaci che possano superare le difese del cancro: grazie a questo tipo di analisi, Fondazione Gianni Bonadonna ha messo a punto un protocollo per la valutazione dell’impiego di inibitori di p38 nel tumore alla prostata localizzato in combinazione con enzalutamide e con o senza abiraterone. Ne parliamo con il responsabile Diego Tosi, coordinatore scientifico della Fondazione e capo della Early Clinical Trial Unit al Dipartimento di Oncologia Medica dell’Istituto del Cancro di Montpellier in Francia.
«E’ stato dimostrato che un profilaggio delle risposte adattative funzionali possa costituire una base per individuare le giuste combinazioni di terapie a bersaglio molecolare», osserva Tosi. «Di recente abbiamo studiato gli effetti del farmaco ormonale enzalutamide sul trascrittoma e sul fosfochinoma tumorale, dimostrando che la MAP chinasi p38 può costituire una via di ‘salvataggio’ nelle cellule umane di tumore alla prostata trattate con enzalutamide; abbiamo perciò ipotizzato che una combinazione di enzalutamide con un inibitore di p38 possa avere un effetto sinergico sulle cellule tumorali. I dati raccolti in vitro e in vivo indicano che enzalutamide e anche abiraterone (un altro farmaco ormonale) da soli inducono l’attivazione della chinasi di interesse, e che l’aggiunta di un inibitore della chinasi può parzialmente invertire il processo evitando la comparsa di resistenza nelle cellule; la combinazione a tre ha addirittura un’efficacia sinergistica in modelli cellulari resistenti all’ormonoterapia».
Il protocollo dello studio di fase 1b TARMAK messo a punto da Tosi per Fondazione Gianni Bonadonna prevede l’arruolamento di pazienti con tumore alla prostata localizzato, ai quali somministrare enzalutamide e l’inibitore di p38 con o senza abiraterone. «Le nostre analisi hanno dimostrato che la combinazione di ormonoterapia e inibitore di p38 è particolarmente sinergistico; l’obiettivo dello studio, che speriamo di poter avviare in un prossimo futuro, è verificarlo nell’uomo visti i dati preclinici molto promettenti», conclude Tosi.
