Tumori a origine sconosciuta, una speranza dagli inibitori MEK

Grazie a un modello sperimentale molto efficiente, un gruppo di ricercatori italiani guidati da Carla Boccaccio del Laboratorio di Ricerca sulle Cellule Staminali dell’IRCCS Istituto Tumori di Candiolo è riuscito a dimostrare che anche i tumori a origine sconosciuta o CUP potrebbero avere un punto debole: l’utilizzo di un inibitore MEK come trametinib induce infatti la morte cellulare delle agnosfere derivate dai CUP in vitro e provoca la necrosi nei CUP sperimentali indotti in vivo su topolini. I dati, pubblicati su Nature Communications, aprono la strada a nuove possibilità di cura e anche Fondazione Gianni Bonadonna è attivamente coinvolta nello sviluppo di nuove opportunità terapeutiche per i pazienti.

Dopo aver isolato agnosfere, ovvero sferoidi arricchiti in cellule staminali derivate da CUP di pazienti, i ricercatori ne hanno studiato il profilo genetico e molecolare per capire quali siano le vie maggiormente coinvolte nel conferire loro le caratteristiche di autonomia proliferativa tipiche dei CUP. «Abbiamo osservato che in queste cellule si attiva la via della MAP-chinasi, una via molto comune quindi, e che questo condiziona l’espressione del proto-oncogene MYC», racconta Carla Boccaccio. «Utilizzando l’inibitore di MEK trametinib, le agnosfere muoiono e lo stesso accade con il CUP riprodotto in topolini da esperimento: evidentemente ‘spegnere’ MYC significa togliere al CUP qualcosa che sta alla base della sua capacità di propagarsi. Adesso stiamo cercando di capire meglio i dettagli del ‘dialogo’ fra MEK e MYC, ma sembra chiaro che i CUP non possiedono il meccanismo tumorale adattativo che altri tipi di cancro hanno e che consente loro di compensare un’eventuale inibizione di MEK».

Trametinib è già impiegato in melanomi metastatici con la mutazione dell’oncogene BRAF e come specifica Boccaccio «I CUP hanno analogie con il melanoma metastatico, che si propaga altrove quando è molto piccolo. Tutto questo è molto interessante perché mostra anche che non è necessario ipotizzare vie di trasduzione ‘speciali’ per la metastasi: probabilmente ciò che le induce è la combinazione di fattori noti in uno specifico contesto, per esempio la presenza di cellule che coniugano alla staminalità la capacità proliferativa. È noto che le cellule tumorali si disseminano in giro per il corpo, il vero ‘salto’ verso la metastasi avviene quando sono capaci di fermarsi e proliferare. Per farlo servono forse meccanismi molecolari che sono vecchie conoscenze, come il pathway MEK/MYC». Questi dati segnano perciò un deciso passo avanti nella comprensione dei CUP; la speranza, condivisa da Fondazione Bonadonna, è poter proseguire gli studi fino a mettere a punto trial clinici con trametinib o con altri farmaci ancora più mirati a MYC o altri attori essenziali di questa via molecolare.