Un nuovo inibitore di FGFR2 con attività sulle diverse alterazioni di FGFR2

Un nuovo studio pubblicato di recente su Cancer Discovery mostra che RLY 4008, un inibitore di FGFR2 altamente selettivo e irreversibile, ha come bersaglio le alterazioni primarie di FGFR2 e le mutazioni di resistenza ed è in grado di indurre una regressione tumorale in diversi modelli di xenotrapianto, confermando così l’ampio potenziale terapeutico per il targeting selettivo di FGFR2.
L’attivazione oncogenica di FGFR2 è alla base di diversi tumori e rappresenta un’ampia opportunità terapeutica, ma il targeting selettivo di FGFR2 non è ancora possibile e i pazienti con tumori in cui ci sia l’attivazione di FGFR2 traggono un beneficio limitato dagli inibitori pan-FGFR a causa di molteplici tossicità mediate da FGFR1-4 e per colpa delle mutazioni di resistenza acquisite da parte di FGFR2. Il nuovo studio descrive RLY-4008, il primo inibitore FGFR2 altamente selettivo, irreversibile specificamente progettato per superare i limiti degli inibitori pan-FGFR attraverso un’azione mirata sulle alterazioni oncogeniche dell’FGFR2 e sulle mutazioni di resistenza. La caratterizzazione preclinica in saggi biochimici, saggi cellulari e modelli tumorali in vivo confermano il meccanismo d’azione di RLY4008; inoltre, tre case-studies dal primo trial di fase 1/2 sull’uomo con RLY-4008 (ReFocus) mostrano alti tassi di risposta con RLY-4008 in pazienti con colangiocarcinoma naïve agli inibitori FGFR che presentano anche una fusione o un riarrangiamento di FGFR2, così come buone risposte in pazienti con altri tumori in cui sono presenti alterazioni di FGFR2 e una promettente attività contro mutazioni comuni di resistenza di FGFR2. I casi di studio dimostrano che RLY-4008 induce una risposta radiografica duratura in pazienti naïve agli inibitori pan-FGFR e anche nei pretrattati, senza che ci siano tossicità clinicamente significative da ascrivere a effetti sulle altre isoforme di FGR2. Complessivamente, questi dati dimostrano che RLY-4008 è un inibitore FGFR2 altamente selettivo che ha come bersaglio le alterazioni primarie e le mutazioni di resistenza, in grado di indurre la regressione del tumore e senza agire su altri FGFR, suggerendone un possibile ampio potenziale terapeutico.